이중고리형 펩타이드에 대한 DNA-암호화 라이브러리 개발

Abstract

이 논문에서, 우리는 손쉽고 DNA와 양립 가능하며 다양한 고리 크기를 갖는 DNA-암호화 이중고리형 펩타이드의 라이브러리 고체상 합성에 대해 제시한다. 이 전략을 사용하면, 이중나선 DNA 표지에 의해 암호화된 거대한 이중고리형 펩타이드의 조합 라이브러리를 건설하는 것이 가능하다. 이중고리형 펩타이드의 매우 제한된 구조, 상대적으로 큰 크기, 훌륭한 단백질 가수분해에 대한 안정성과 같은 장점 덕분에, 이중고리형 펩타이드는 단백질 간 상호작용 과 같은 어려운 표적을 조절하는 데 특별히 적합할 것이다. 표적 단백질과 단백질 간 상호작용을 효율적으로 통제할 수 있는 화합물은 신약 후보로서뿐만 아니라 표적 단백질의 기능을 밝힐 수 있는 탐침으로서도 훌륭한 가치를 가진다. 따라서, 이들은 신약 또는 화학생물학 도구에 대한 후보로써 많은 가치를 가진다. 예를 들어, 친화도 기반 DNA-암호화 라이브러리 스크리닝에 의해 생성된, 단백질 간 상호작용을 표적하는 이중고리형 펩타이드 리간드는 난제인 단백질에 대한 표적 단백질 분해를 위한proteolysis targeting chimeras (PROTACs)를 디자인하는 데 매우 유용한 시작점이 될 수 있을 것이다. 자연계의 아미노산뿐만 아니라 다양한 비자연계의 아미노산을 포함하는 이중고리형 펩타이드 구조에 기반을 둔 고체상 DNA-암호화 라이브러리를 구축하는 것은 거대한 다양성을 갖는 라이브러리의 합성과 스크리닝을 가능하게 할 것이다. 이를 통해, 표적 단백질에 상관없이 활성을 갖는 생체 분자를 빠르게, 손쉽게, 그리고 경제적으로 발견하는 것이 가능할 것이다. 거대고리에 기반을 둔 신약 개발의 분야가 점점 커지고 있는 것을 고려하면, 이 DNA-암호화 이중고리형 펩타이드 라이브러리는 다양한 표적에 대해 강력한 거대고리 조절제를 제공하는 다용도의 도구로써 작동할 것이다.

A facile and DNA-compatible solid-phase synthesis of DNA-encoded libraries of bicyclic peptides of various ring sizes was designed. Using this strategy, constructing a large combinatorial library of bicyclic peptides encoded by dsDNA tags is possible. Due to bicyclic peptide’s highly constraint structure and relatively large size, along with excellent proteolytic stability, bicyclic peptides could be an excellent source of modulators, particularly suitable for modulating challenging targets, such as protein-protein interactions (PPIs). Compounds that can effectively control target proteins and PPIs have great value not only as candidates for new drugs but also as probes that can reveal the function of target proteins. Thus, they has a lot of value as candidates for new drugs or chemical biology tools. For example, bicyclic peptide ligands targeting PPIs generated by affinity-based DNA-encoded library screening could be a highly useful starting point for designing proteolysis targeting chimeras (PROTACs) for targeted protein degradation of challenging proteins. Building on-bead DNA-encoded library based on a bicyclic peptide structure that includes various unnatural residues as well as natural residues will enable the synthesis and screening of libraries having huge diversity. Through this, it will be possible to discover active biomolecules quickly, easily, and economically, regardless of target proteins. Given that there is growing interest in the field of macrocycle-based drug discovery, this DNA-encoded library of bicyclic peptides will serve as versatile tools for providing potent macrocyclic candidates for various targets.