Targeted Degradation of AML1-ETO Fusion Protein

Abstract

본 논문은 급성 골수성 백혈병의 발병을 야기한다고 알려진 AML1-ETO 융합 단백질을 표적으로 하는 분해 유도제의 개발을 목적으로 한다. 급성 골수성 백혈병은 백혈병의 한 종류로, 백혈병의 여러 종류 중 두번째로 흔히 진단되며 30% 미만의 낮은 5년 생존율을 보인다. 급성 골수성 백혈병 환자 중, 75% 이상이 염색체 이상을 가지며, 가장 흔하게 발견되는 염색체 이상 중 하나는 8번 염색체와 21번 염색체 사이의 전좌이다. 해당 염색체 이상으로 인해 AML1-ETO 융합 단백질이 발현되는데, 이 단백질은 조혈모세포의 정상적인 분화를 막고 세포 자살을 억제하는 등 백혈병을 일으킨다고 알려져 있다. 본 논문에서는 N-degron pathway와 Hydrophobic tagging system의 두가지 방법을 응용하여 AML1-ETO 단백질의 NHR1 도메인에 선택적으로 결합한다고 알려진 stapled peptide를 기반으로 한 화학적 분해제 후보 물질들을 합성하고 그 효과를 세포 수준에서 확인하였다. 개발한 화학적 분해제는 AML1-ETO 융합 단백질이 발현된다고 알려진 백혈병 세포주에서 AML1-ETO 융합 단백질의 분해를 일으키는 것을 확인하였으며, 그로 인해 세포 증식을 억제할 수 있음을 확인하였다. 개발한 화학적 분해제에 대해서는 추후 NHR1도메인에 대한 개선된 결합력 및 보다 높은 세포 투과성을 갖는 리간드를 사용한다면 더 나은 분해효과 및 암세포 증식 억제 효과를 확인할 수 있을 것으로 예상된다. 지금까지는 히스톤 단백질의 탈아세틸화 효소 혹은 단백질 인산화 효소의 저해제들이 급성 골수성 백혈병의 치료에 주로 사용되어 왔다. 본 논문에서 개발한 AML1-ETO 융합 단백질의 화학적 분해제는 추후 개선을 통해 해당 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병의 표적 항암 치료 방법으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한 이들 분자는 AML1-ETO 단백질의 조절제로서 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 의료적 목적 뿐만 아니라, 아직까지 명확하게 밝혀지지 않은 AML1-ETO 융합 단백질의 백혈병 유발 기작에 대한 연구 목적으로도 응용될 수 있을 것으로 기대된다.

Acute myeloid leukemia, AML is the second common type of leukemia which has low 5-year survival rate below 30%. Majority of patients with AML have chromosomal abnormalities, and translocation between chromosome 8 and 21 is one of the most common chromosomal abnormalities. By the mutation, leukemogenic AML1-ETO fusion protein is expressed. Regulation of AML1-ETO fusion protein is emerging as a promising therapeutic strategy. We have developed novel chemical degraders targeting AML1-ETO fusion protein exploiting N-degron pathway based PROTACs and hydrophobic tagging system. The developed chemical degraders are based on the stapled peptide H1, which selectively binds to NHR1 domain of AML1-ETO fusion protein. We demonstrated that the developed chemical degrader could degrade AML1-ETO fusion protein and selectively interrupt proliferation of AML1-ETO expressing AML cell lines. The developed H1-based chemical degraders could be utilized as a targeted therapy to AML1-ETO+ AMLs with further improvement. In addition, the developed chemical degraders could serve as not only therapeutic strategy for AMLs, but also research tool for studying the leukemogenic mechanism of AML1-ETO which is not sufficiently understood.