The role of RNA quality control via nonsense-mediated mRNA decay in longevity of C. elegans

Abstract

노화가 진행된 개체의 경우 DNA와 단백질에 변이가 생기거나 그 기능이 저하되어 있다. 그리고 DNA와 단백질의 상태가 나빠지는 것 또한 노화를 촉진하거나 질병을 야기한다는 것이 잘 알려져 있었다. 하지만 RNA의 품질이 노화에 따라 변하는지, 혹은 RNA 품질 유지관리가 노화에 영향을 끼치는지는 잘 알려져 있지 않았다. 상태가 나빠진 RNA나 잘못 생성된 RNA는 nonsense-mediated mRNA decay (NMD) 작용을 통해 분해되어 없어짐으로써 RNA의 항상성이 유지된다. 본 연구에서는 RNA 유지관리에 중요한 NMD 작용이 예쁜꼬마선충의 장수 모델인 DAF-2/인슐린 수용체 돌연변이의 수명증가에 필수적이라는 것을 새롭게 밝혔다. DAF-2의 기능이 저하됐을 때 NMD의 활성이 증가하였고, 이를 통해 해로울 수 있는 잘못된 RNA가 분해되어 없어졌다. 또한, NMD 복합체를 구성하는 중요한 단백질인 SMG-2/UPF1이 DAF-2/인슐린 수용체 돌연변이뿐만 아니라 다른 장수 모델 꼬마선충의 수명연장에 필요하다는 것을 알아냄으로써 SMG/UPF1을 통한 NMD가 다양한 방법을 통한 수명 연장에 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 알아냈다. 더불어, 특히 신경세포의 NMD가 수명에 중요한 것으로 나타났고, NMD 타깃인 YARS-2/tyrosyl tRNA synthetase RNA의 양이 줄어드는 것이 DAF-2/인슐린 수용체 돌연변이의 장수에 필수적이라는 것을 보였다. 이 연구는 NMD를 통한 RNA 항상성조절이 DAF-2/인슐린 수용체 돌연변이의 장수에 중요하다는 것을 처음으로 밝혔으며, 고등동물도 NMD 작용을 가지고 있다는 사실로 볼 때, NMD를 통한 RNA의 질적 유지관리가 인간의 장수에도 중요한 역할을 할 수 있다는 가능성을 제시하였다.

The requirement for protein and DNA homeostasis in longevity is well known. However, the role of RNA quality control in aging remains unexplored. Here, we show that nonsense-mediated mRNA decay (NMD), which degrades abnormal transcripts as well as some normal transcripts, promotes longevity by enhancing RNA surveillance in C. elegans. We found that long-lived daf-2/insulin/insulin-like growth factor 1 (IGF-1) receptor mutants displayed enhanced NMD activity and reduced levels of potentially aberrant transcripts. NMD components, including smg-2/UPF1, were required for the long lifespan of daf-2 mutants. In addition, smg-2/UPF1 was required for dietary restriction (eat-2), germline loss (glp-1), and mitochondrial mutant (isp-1) longevity, suggesting that NMD is generally important for maintenance of biological function with age. NMD in the nervous system of the animals was particularly important for RNA homeostasis to promote longevity. We propose that up-regulation of NMD activity contributes to long lifespan caused by reduced insulin/IGF-1 signaling, and that NMD-mediated RNA surveillance is a crucial homeostatic process that contributes to organismal longevity.